Bedankt voor uw bezoek aan nature.com. De browserversie die u gebruikt, biedt beperkte CSS-ondersteuning. Voor de beste ervaring raden we aan de nieuwste browserversie te gebruiken (of de compatibiliteitsmodus in Internet Explorer uit te schakelen). Om de website te blijven ondersteunen, zal deze bovendien geen stijlen of JavaScript bevatten.
Deze studie beschrijft een zeer efficiënte methode voor de synthese van benzoxazolen met behulp van catechol, aldehyde en ammoniumacetaat als uitgangsstoffen via een koppelingsreactie in ethanol met ZrCl4 als katalysator. Een reeks benzoxazolen (59 typen) werd met succes gesynthetiseerd met deze methode in opbrengsten tot 97%. Andere voordelen van deze aanpak zijn de mogelijkheid tot grootschalige synthese en het gebruik van zuurstof als oxidatiemiddel. De milde reactieomstandigheden maken daaropvolgende functionalisering mogelijk, wat de synthese van diverse derivaten met biologisch relevante structuren zoals β-lactamen en chinoline-heterocyclische verbindingen vergemakkelijkt.
De ontwikkeling van nieuwe methoden voor organische synthese die de beperkingen bij het verkrijgen van hoogwaardige verbindingen kunnen overwinnen en hun diversiteit kunnen vergroten (om nieuwe potentiële toepassingsgebieden te ontsluiten) heeft veel aandacht getrokken in zowel de academische wereld als de industrie1,2. Naast de hoge efficiëntie van deze methoden zal ook de milieuvriendelijkheid van de ontwikkelde benaderingen een belangrijk voordeel zijn3,4.
Benzoxazolen vormen een klasse van heterocyclische verbindingen die veel aandacht hebben getrokken vanwege hun rijke biologische activiteiten. Van dergelijke verbindingen is gerapporteerd dat ze antimicrobiële, neuroprotectieve, antikanker-, antivirale, antibacteriële, schimmelwerende en ontstekingsremmende eigenschappen bezitten5,6,7,8,9,10,11. Ze worden ook veelvuldig gebruikt in diverse industriële sectoren, waaronder farmaceutica, sensorica, agrochemie, liganden (voor overgangsmetaalkatalyse) en materiaalkunde12,13,14,15,16,17. Dankzij hun unieke chemische eigenschappen en veelzijdigheid zijn benzoxazolen belangrijke bouwstenen geworden voor de synthese van vele complexe organische moleculen18,19,20. Interessant is dat sommige benzoxazolen belangrijke natuurproducten en farmacologisch relevante moleculen zijn, zoals nakijinol21, boxazomycine A22, calcimycine23, tafamidis24, cabotamycine25 en neosalvianene (Figuur 1A)26.
(A) Voorbeelden van natuurlijke producten en bioactieve stoffen op basis van benzoxazool. (B) Enkele natuurlijke bronnen van catechol.
Catecholen worden veelvuldig gebruikt in diverse vakgebieden, zoals farmaceutica, cosmetica en materiaalkunde27,28,29,30,31. Catecholen blijken ook antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen te bezitten, waardoor ze potentiële therapeutische middelen zijn32,33. Deze eigenschap heeft geleid tot hun gebruik in de ontwikkeling van anti-verouderingscosmetica en huidverzorgingsproducten34,35,36. Bovendien is aangetoond dat catecholen effectieve voorlopers zijn voor organische synthese (Figuur 1B)37,38. Sommige van deze catecholen komen in de natuur in grote hoeveelheden voor. Het gebruik ervan als grondstof of uitgangsmateriaal voor organische synthese kan daarom het principe van groene chemie, namelijk "het benutten van hernieuwbare bronnen", belichamen. Er zijn verschillende routes ontwikkeld voor de bereiding van gefunctionaliseerde benzoxazolverbindingen7,39. Oxidatieve functionalisering van de C(aryl)-OH-binding van catecholen is een van de meest interessante en nieuwe benaderingen voor de synthese van benzoxazolen. Voorbeelden van deze benadering bij de synthese van benzoxazolen zijn reacties van catecholen met aminen40,41,42,43,44, met aldehyden45,46,47, met alcoholen (of ethers)48, evenals met ketonen, alkenen en alkynen (Figuur 2A)49. In deze studie werd een multicomponentreactie (MCR) tussen catechol, aldehyde en ammoniumacetaat gebruikt voor de synthese van benzoxazolen (Figuur 2B). De reactie werd uitgevoerd met een katalytische hoeveelheid ZrCl4 in ethanol als oplosmiddel. Merk op dat ZrCl4 kan worden beschouwd als een groene Lewis-zuurkatalysator, het is een minder toxische verbinding [LD50 (ZrCl4, oraal voor ratten) = 1688 mg kg−1] en wordt niet als zeer giftig beschouwd50. Zirkoniumkatalysatoren zijn ook met succes gebruikt als katalysatoren voor de synthese van diverse organische verbindingen. Hun lage kosten en hoge stabiliteit ten opzichte van water en zuurstof maken ze veelbelovende katalysatoren in de organische synthese51.
Om geschikte reactieomstandigheden te vinden, selecteerden we 3,5-di-tert-butylbenzeen-1,2-diol 1a, 4-methoxybenzaldehyde 2a en ammoniumzout 3 als modelreacties en voerden we de reacties uit in aanwezigheid van verschillende Lewiszuren (LA), verschillende oplosmiddelen en temperaturen om benzoxazool 4a te synthetiseren (Tabel 1). Zonder katalysator werd geen product waargenomen (Tabel 1, item 1). Vervolgens werden 5 mol% van verschillende Lewiszuren zoals ZrOCl2·8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 en MoO3 getest als katalysatoren in EtOH als oplosmiddel, waarbij ZrCl4 de beste bleek te zijn (Tabel 1, items 2-8). Om de efficiëntie te verbeteren, werden verschillende oplosmiddelen getest, waaronder dioxaan, acetonitril, ethylacetaat, dichloorethaan (DCE), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF) en dimethylsulfoxide (DMSO). De opbrengsten van alle geteste oplosmiddelen waren lager dan die van ethanol (Tabel 1, entries 9-15). Het gebruik van andere stikstofbronnen (zoals NH4Cl, NH4CN en (NH4)2SO4) in plaats van ammoniumacetaat verbeterde de reactieopbrengst niet (Tabel 1, entries 16-18). Verder onderzoek toonde aan dat temperaturen onder en boven 60 °C de reactieopbrengst niet verhoogden (Tabel 1, entries 19 en 20). Bij een katalysatorbelasting van 2 en 10 mol% bedroegen de opbrengsten respectievelijk 78% en 92% (Tabel 1, entries 21 en 22). De opbrengst nam af toen de reactie onder stikstofatmosfeer werd uitgevoerd, wat erop wijst dat atmosferische zuurstof een belangrijke rol kan spelen in de reactie (Tabel 1, item 23). Het verhogen van de hoeveelheid ammoniumacetaat verbeterde de reactieresultaten niet en verlaagde de opbrengst zelfs (Tabel 1, items 24 en 25). Bovendien werd er geen verbetering in de reactieopbrengst waargenomen bij het verhogen van de hoeveelheid catechol (Tabel 1, item 26).
Na het bepalen van de optimale reactieomstandigheden werden de veelzijdigheid en toepasbaarheid van de reactie onderzocht (Figuur 3). Omdat alkynen en alkenen belangrijke functionele groepen in de organische synthese bevatten en gemakkelijk verder te derivatiseren zijn, werden verschillende benzoxazolderivaten gesynthetiseerd met alkenen en alkynen (4b–4d, 4f–4g). Met 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indool-3-carbaldehyde als aldehydesubstraat (4e) werd een opbrengst van 90% bereikt. Bovendien werden alkylhalogeen-gesubstitueerde benzoxazolen met hoge opbrengsten gesynthetiseerd, die gebruikt kunnen worden voor ligatie met andere moleculen en verdere derivatisering (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzyl)oxy)benzaldehyde en 4-(benzyloxy)benzaldehyde leverden respectievelijk de overeenkomstige benzoxazolen 4j en 4k op met hoge opbrengsten. Met behulp van deze methode hebben we met succes benzoxazolderivaten (4l en 4m) gesynthetiseerd die chinolonstructuren bevatten53,54,55. Benzoxazol 4n, dat twee alkynengroepen bevat, werd gesynthetiseerd met een opbrengst van 84% uit 2,4-gesubstitueerde benzaldehyden. De bicyclische verbinding 4o, die een indoolheterocyclus bevat, werd met succes gesynthetiseerd onder geoptimaliseerde omstandigheden. Verbinding 4p werd gesynthetiseerd met behulp van een aldehydesubstraat gekoppeld aan een benzonitrilgroep, een nuttig substraat voor de bereiding van (4q-4r) supramoleculen56. Om de toepasbaarheid van deze methode te benadrukken, werd de bereiding van benzoxazolmoleculen met β-lactamstructuren (4q-4r) onder geoptimaliseerde omstandigheden aangetoond via de reactie van aldehyde-gefunctionaliseerde β-lactamen, catechol en ammoniumacetaat. Deze experimenten tonen aan dat de nieuw ontwikkelde synthetische benadering kan worden gebruikt voor de functionalisering in een laat stadium van complexe moleculen.
Om de veelzijdigheid en tolerantie van deze methode ten opzichte van functionele groepen verder aan te tonen, bestudeerden we verschillende aromatische aldehyden, waaronder aldehyden met elektronendonerende en elektronenonttrekkende groepen, heterocyclische verbindingen en polycyclische aromatische koolwaterstoffen (Figuur 4, 4s–4aag). Zo werd benzaldehyde bijvoorbeeld omgezet in het gewenste product (4s) met een geïsoleerde opbrengst van 92%. Aromatische aldehyden met elektronendonerende groepen (waaronder -Me, isopropyl, tert-butyl, hydroxyl en para-SMe) werden met succes omgezet in de overeenkomstige producten met uitstekende opbrengsten (4t–4x). Sterisch gehinderde aldehydesubstraten konden benzoxazolproducten (4y–4aa, 4al) opleveren met goede tot uitstekende opbrengsten. Het gebruik van meta-gesubstitueerde benzaldehyden (4ab, 4ai, 4am) maakte de bereiding van benzoxazolproducten met hoge opbrengsten mogelijk. Gehalogeneerde aldehyden zoals (-F, -CF3, -Cl en Br) leverden de overeenkomstige benzoxazolen (4af, 4ag en 4ai-4an) op met bevredigende opbrengsten. Aldehyden met elektronenzuigende groepen (bijv. -CN en NO2) reageerden ook goed en gaven de gewenste producten (4ah en 4ao) met hoge opbrengsten.
Reactiereeks gebruikt voor de synthese van aldehyden a en b. a Reactieomstandigheden: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) werden in EtOH (3 ml) bij 60 °C gedurende 6 uur gereageerd. b De opbrengst komt overeen met het geïsoleerde product.
Polycyclische aromatische aldehyden zoals 1-naftaldehyde, antraceen-9-carboxaldehyde en fenanthreen-9-carboxaldehyde konden de gewenste producten 4ap-4ar met hoge opbrengst opleveren. Verschillende heterocyclische aromatische aldehyden, waaronder pyrrol, indool, pyridine, furaan en thiofeen, verdroegen de reactieomstandigheden goed en konden de overeenkomstige producten (4as-4az) met hoge opbrengst opleveren. Benzoxazol 4aag werd verkregen met een opbrengst van 52% met behulp van het overeenkomstige alifatische aldehyde.
Reactiegebied met commerciële aldehyden a, b. a Reactieomstandigheden: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) werden in EtOH (5 ml) bij 60 °C gedurende 4 uur gereageerd. b De opbrengst komt overeen met het geïsoleerde product. c De reactie werd uitgevoerd bij 80 °C gedurende 6 uur; d De reactie werd uitgevoerd bij 100 °C gedurende 24 uur.
Om de veelzijdigheid en toepasbaarheid van deze methode verder te illustreren, hebben we ook verschillende gesubstitueerde catecholen getest. Monosubstitueerde catecholen zoals 4-tert-butylbenzeen-1,2-diol en 3-methoxybenzeen-1,2-diol reageerden goed met dit protocol en leverden benzoxazolen 4aaa–4aac op met respectievelijk 89%, 86% en 57% opbrengst. Ook werden enkele polysubstitueerde benzoxazolen succesvol gesynthetiseerd met behulp van de overeenkomstige polysubstitueerde catecholen (4aad–4aaf). Er werden geen producten verkregen bij gebruik van elektronarme gesubstitueerde catecholen zoals 4-nitrobenzeen-1,2-diol en 3,4,5,6-tetrabroombenzeen-1,2-diol (4aah–4aai).
De synthese van benzoxazool in gramhoeveelheden werd succesvol uitgevoerd onder geoptimaliseerde omstandigheden, en verbinding 4f werd gesynthetiseerd met een geïsoleerde opbrengst van 85% (Figuur 5).
Synthese van benzoxazool 4f op gram-schaal. Reactieomstandigheden: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) werden in EtOH (25 ml) bij 60 °C gedurende 4 uur met elkaar gereageerd.
Op basis van literatuurgegevens is een redelijk reactiemechanisme voorgesteld voor de synthese van benzoxazolen uit catechol, aldehyde en ammoniumacetaat in aanwezigheid van een ZrCl4-katalysator (Figuur 6). Catechol kan zirkonium cheleren door twee hydroxylgroepen te coördineren en zo de eerste kern van de katalytische cyclus (I) te vormen.51 In dit geval kan de semichinon-eenheid (II) worden gevormd via enol-keto-tautomerisatie in complex I58. De carbonylgroep die in intermediair (II) wordt gevormd, reageert kennelijk met ammoniumacetaat om het intermediaire imine (III) te vormen.47 Een andere mogelijkheid is dat het imine (III^), gevormd door de reactie van het aldehyde met ammoniumacetaat, reageert met de carbonylgroep om het intermediaire imine-fenol (IV) te vormen.59,60 Vervolgens kan intermediair (V) een intramoleculaire cyclisatie ondergaan.40 Ten slotte wordt intermediair V geoxideerd met atmosferische zuurstof, waardoor het gewenste product 4 ontstaat en het zirkoniumcomplex vrijkomt om de volgende cyclus te starten61,62.
Alle reagentia en oplosmiddelen werden commercieel aangekocht. Alle bekende producten werden geïdentificeerd door vergelijking met spectrale gegevens en smeltpunten van geteste monsters. 1H NMR (400 MHz) en 13C NMR (100 MHz) spectra werden opgenomen met een Brucker Avance DRX instrument. Smeltpunten werden bepaald met een Büchi B-545 apparaat in een open capillair. Alle reacties werden gevolgd met behulp van dunne-laagchromatografie (TLC) met silicagelplaten (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementanalyse werd uitgevoerd met een PerkinElmer 240-B Microanalyzer.
Een oplossing van catechol (1,0 mmol), aldehyde (1,0 mmol), ammoniumacetaat (1,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) in ethanol (3,0 ml) werd achtereenvolgens geroerd in een open buis in een oliebad bij 60 °C onder lucht gedurende de vereiste tijd. De voortgang van de reactie werd gevolgd met behulp van dunne-laagchromatografie (TLC). Na afloop van de reactie werd het resulterende mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en werd de ethanol onder verlaagde druk verwijderd. Het reactiemengsel werd verdund met EtOAc (3 x 5 ml). Vervolgens werden de gecombineerde organische lagen gedroogd boven watervrij Na2SO4 en onder vacuüm ingedampt. Ten slotte werd het ruwe mengsel gezuiverd door kolomchromatografie met petroleumether/EtOAc als eluens, waardoor zuiver benzoxazol 4 werd verkregen.
Samenvattend hebben we een nieuw, mild en milieuvriendelijk protocol ontwikkeld voor de synthese van benzoxazolen via de sequentiële vorming van CN- en CO-bindingen in aanwezigheid van een zirkoniumkatalysator. Onder de geoptimaliseerde reactieomstandigheden werden 59 verschillende benzoxazolen gesynthetiseerd. De reactieomstandigheden zijn compatibel met diverse functionele groepen en er werden met succes verschillende bioactieve kernen gesynthetiseerd, wat wijst op hun grote potentieel voor verdere functionalisering. We hebben dus een efficiënte, eenvoudige en praktische strategie ontwikkeld voor de grootschalige productie van diverse benzoxazolderivaten uit natuurlijke catecholen onder milieuvriendelijke omstandigheden met behulp van goedkope katalysatoren.
Alle gegevens die tijdens dit onderzoek zijn verkregen of geanalyseerd, zijn opgenomen in dit gepubliceerde artikel en de bijbehorende aanvullende informatiebestanden.
Nicolaou, Kansas City. Organische synthese: de kunst en wetenschap van het kopiëren van biologische moleculen die in de natuur voorkomen en het creëren van soortgelijke moleculen in het laboratorium. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Ontwikkeling van nieuwe methoden voor moderne selectieve organische synthese: het verkrijgen van gefunctionaliseerde moleculen met atomaire precisie. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Groene chemie: Fundament voor een duurzame toekomst. Organisch, Proces, Onderzoek en Ontwikkeling 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Trends en mogelijkheden in de organische synthese: stand van wereldwijde onderzoeksindicatoren en vooruitgang in precisie, efficiëntie en groene chemie. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ en Trost, BM Groene chemische synthese. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. en Ozgen-Ozgakar, S. Synthese, moleculaire docking en antibacteriële evaluatie van nieuwe benzoxazolderivaten. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. en Irfan, A. Synthetische transformaties en bioscreening van benzoxazolderivaten: een overzicht. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. en Ukarturk, N. Synthese en structuur-activiteitsrelaties van nieuwe antimicrobieel actieve polysubstitueerde benzoxazolderivaten. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. en Yalcin, I. Synthese van enkele 2,5,6-gesubstitueerde benzoxazol-, benzimidazol-, benzothiazool- en oxazolo(4,5-b)pyridine-derivaten en hun remmende activiteit tegen HIV-1 reverse transcriptase. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Synthese van enkele nieuwe benzoxazolderivaten en onderzoek naar hun antikankeractiviteit. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Er zijn enkele nieuwe benzoxazolderivaten gesynthetiseerd als antikanker-, anti-HIV-1- en antibacteriële middelen. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS en Bunch, L. Toepassing van benzoxazolen en oxazolopyridines in onderzoek naar medicinale chemie. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Een nieuwe benzoxazolyl-gebaseerde fluorescerende macrocyclische chemosensor voor optische detectie van Zn2+ en Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Vooruitgang in het onderzoek naar benzothiazool- en benzoxazolderivaten in de ontwikkeling van pesticiden. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Twee Cu(I)-complexen geconstrueerd met verschillende N-heterocyclische benzoxazolliganden: synthese, structuur en fluorescentie-eigenschappen. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, en Muldoon, MJ. Mechanisme van de katalytische oxidatie van styreen door waterstofperoxide in aanwezigheid van kationische palladium(II)-complexen. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, en Ishida, H. Benzoxazolharsen: een nieuwe klasse thermohardende polymeren afgeleid van slimme benzoxazineharsen. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. en Maiti, D. Synthese van C2-gefunctionaliseerde 1,3-benzoxazolen via een door overgangsmetalen gekatalyseerde C–H-activeringsmethode. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Recente vooruitgang in de ontwikkeling van farmacologisch actieve verbindingen met benzoxazoolstructuren. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK en Yeung, KY. Octrooioverzicht van de huidige ontwikkelingsstatus van het benzoxazol-geneesmiddel. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Sesquiterpenoïde benzoxazolen en sesquiterpenoïde chinonen uit de zeespons Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, en Kakisawa, H. Structuren van de nieuwe antibiotica boxazomycines a, B en CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, en Occolowitz, JL Structuur van de tweewaardige kationische ionofoor A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: een eersteklas transthyretine-stabilisator voor de behandeling van transthyretine-amyloïde cardiomyopathie. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. en Prabakar, K. Streptomyces onder extreme omgevingsomstandigheden: een potentiële bron van nieuwe antimicrobiële en antikankermedicijnen? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. en Sasmal, S. Benzoxazolalkaloïden: voorkomen, chemie en biologie. Chemie en biologie van alkaloïden 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bionische onderwaterverbinding en verwijdering van lijm op aanvraag. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, en Messersmith, PB. Op mosselen geïnspireerde oppervlaktechemie voor multifunctionele coatings. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., en Wojtczak, A. Afstemming van de redoxpotentiaal en katalytische activiteit van een nieuw Cu(II)-complex met behulp van O-iminobenzosemichinon als elektronenopslagligand. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL en Serra, G. De rol van dopamine in het werkingsmechanisme van antidepressiva. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).